Значение слова &laquoдоза»

Введение

Фармакология – это наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами. В основном она изучает лекарственные средства, применяемые для лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний.

Одна из важнейших задач фармакологии заключается в изыскании новых эффективных и безопасных лекарственных средств.

Фармакология тесно связана с разными областями экспериментальной и практической медицины. Фармакология оказывает большое влияние на развитие многих других медико-биологических дисциплин, особенно физиологии и биохимии.

Очень велико значение фармакологии для практической медицины. В результате создания значительного ассортимента высокоэффективных препаратов фармакология стала универсальным методом лечения большинства заболеваний.

Важнейшей задачей фармакологии является изыскание новых лекарственных средств. Основной путь их создания – это химический синтез. Используются также природные соединения из растений, тканей животных, минералов. Поиск и испытание новых лекарственных средств основывается на тесном сотрудничестве фармакологов с химиками и клиницистами.

Фармакокинетика лекарственных веществ. Пути введения лекарственных средств в организм

Фармакокинетика – это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ. Основное содержание – это биологические эффекты веществ, а также локализация и механизм их действия.

Эффекты лекарственных средств являются результатом их взаимодействия с организмом. В связи с этим специально рассматриваются не только основные свойства веществ, определяющие их физиологическую активность, но также зависимость эффекта от условий и применения данных веществ и состояния организма, на который направлено их действие.

Также обсуждаются наиболее важные виды фармакотерапии, а также общие закономерности побочного и токсичного влияния лекарственных средств.

Применение лекарственных средств с лечебными или профилактическими целями начинается с их введения в организм или нанесения на поверхность тела. От пути введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность.

Существуют пути введения, обычно подразделяют на энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт).

К энтеральным путям относится введение через рот, под язык., трансбуккально, в двенадцатиперстную кишку, в прямую кишку (рентально).

Самый распространенный путь введения – через рот. Это наиболее удобный и простой путь введения.

К парентеральным путям введения относят подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, интрастернальный, внутрибрюшинный, ингаляционный, субарноидальный, субокципитальный и другие.

Из парентеральных путей наиболее распространенным является введение веществ под кожу, в мышцу и в вену.

Особенно быстро наступает эффект при внутривенном введении, несколько медленнее – при внутримышечном и подножном введении.

Лекарственные средства, плохо проникающие через генатоэнцефалический барьер, могут быть введены под оболочки мозга (субархноидально, субдурально или субонципитально).

Некоторые препараты (обычно высоколипофильные) всасываются и оказывают резорбтивное действие при нанесении их на кожу.

Отдельные препараты назначают интраназально (в частности, адиурекрин). Всасывание в данном случае происходит со слизистой оболочки полости носа.

Терапевтические, токсические и летальные концентрации лекарственных химических веществ

Терапевтическая концентрация — это концентрация лекарственного вещества в крови (сыворотке, плазме) человека, при которой лекарственное вещество оказывает эффективное клиническое действие без значительных побочных эффектов.

Токсическая концентрация — это концентрация лекарственного или другого химического вещества в крови (сыворотке, плазме) человека, при которой появляются значительные токсические симптомы.

Летальная концентрация — это концентрация лекарственного или другого химического вещества в крови (сыворотке, плазме) человека, которая вызывает смерть, или настолько превышает терапевтическую или токсическую концентрации, что может вызвать смерть.

Для того, чтобы выразить концентрацию в единицах системы СИ в ммоль/л, необходимо концентрацию в мг/л разделить на молекулярный вес.

Условные сокращения:

• С — сыворотка
• М — моча
• П — плазма
• К — цельная кровь, гепаринизированная или с ЭДТА
• Т — нижний уровень в начале выведения лекарственного вещества
• Р — максимальный уровень, через час-два после введения
• L — летальная концентрация
• ТДМ — терапевтический мониторинг лекарств
• СТ — клиническая токсикология

Интерпретация аналитических результатов является важным моментом в клинической и судебной медицине, в токсикологии и наркологии. Эти данные могут быть полезны при разработке методики определения токсических соединений в биологических объектах.

При оценке результатов необходимо учитывать следующие факторы:

• — Интервал времени, прошедший со времени приема до взятия пробы,
• — Аналитический метод (с учетом или без учета метаболитов)
• — Путь введения (оральный, парентеральный и др.)
• — Анализируемую пробу (кровь, сыворотка, плазма и др.)
• — Показания к применению
• — Первичное или повторное применение, пристрастие, привыкание
• — Длительность курса лечения, начало или конец лечения
• — Острая или хроническая интоксикация
• — Взаимодействие с другими веществами
• — Возраст, пол, сопутствующие заболевания и др. индивидуальные особенности.

Для количественного определения лекарственных и наркотических веществ используются, главным образом, хроматографические методы, так как хроматография способна отделить вещество и его метаболиты от сопутствующих примесей. Метод внутреннего стандарта снижает ошибки за счет потерь при экстракции, выпаривании растворителей, дериватизации и уменьшает невоспроизаодимость, обусловленную техникой введения проб в хроматограф.

Внутренний стандарт вводится в пробу и проходит все ствдии изолирования и анализа аналогично исследуемой пробе, по возможности должен быть гомологом анализируемого вещества, либо быть сходным по физико-химическим свойствам и элюироваться вблизи анализируемого вещества. Калибраторы готовятся из стандартов в такой же биологической матрице, какой является проба и анализируются аналогично пробе.

Использование данных, приведенных в таблице без учета указанных факторов, может привести к ошибочной интерпретации, особенно при смертельных отравлениях, так как многте цифры основаны на клинических фармакокинетических данных в сыворотке или плазме, что не совсем применимо к трупной крови без учета возможного распределения в трупе. При интерпретации концентрации лекарственных веществ в трупном материале необходимо учитывать клиническую историю болезни и обстоятельства смерти.

Летальные концентрации лекарственных веществ в крови установить еще труднее. В некоторых случаях смерть может быть объяснима комплексом различных факторов: отравление на фоне склеротического поражения органов, интоксикация на фоне синдрома абстиненции и т.д.

И тем не менее, без общепринятых токсических, терапевтических и летальных концентраций нельзя сделать вывод о передозировке токсических веществ и установить причину смерти.

Механизм действия

Практически каждое лекарственное вещество (ЛВ) вызывает побочные эффекты, только не все они проявляют себя. Исчезают реакции после отмены препарата. Однако для больного существует риск развития «лекарственной болезни».

Механизм токсического действия таков, что временной диапазон от момента приема лекарства и до проявления побочных эффектов не имеет четких границ. Они могут выявить себя как сразу же после принятия лекарства, так и через несколько недель, месяцев и даже лет. Острое токсическое действие проявляет себя резко и в кратчайшие сроки. Чаще всего страдают именно печень и почки больного, так как эти органы участвуют в фильтрации и выведении продуктов распада ядов и вредных веществ. Чрезмерная нагрузка может привести к полной их дисфункции.

Эмбриотоксическое действие

До прикрепления плодного яйца к плаценте (первые 1-3 недели после оплодотворения яйцеклетки) лекарственные средства влияют на его развитие в просвете фаллопиевых труб и на процесс его перемещения в матку. Такое действие грозит появлением различных уродств у новорожденного. Среди препаратов, прием которых способен в большей степени негативно отразиться на зародыше, находятся антиметаболиты и антимикотические средства: колхицин, фторурацил, меркаптопурин.

Тератогенное действие

С начала второго месяца беременности и до его конца оказывается тератогенное действие. Именно по окончании восьминедельного периода от начала гестации у плода развивается скелет и закладываются внутренние органы. Его ткани на этот момент очень чувствительны к воздействию внешних негативных факторов. Врожденные уродства в виде аномалий развития скелета или недостаточности органов – следствие тератогенного действия лекарственных средств, которые принимала мать при беременности.

Было выявлено, что после приема сильных снотворных и транквилизирующих препаратов, таких как талидомед, ребенок рождался с неправильно развитыми конечностями, имеющими форму ласт. Тератогенное токсическое воздействие могут также оказывать противоопухолевые препараты и алкоголь, поступившие в женский организм во время зачатия.

Фетотоксическое действие

Когда срок беременности достигает 20 недель, на этом этапе все системы и органы уже сформированы и функционируют так же, как и у взрослого человека. В этот период вследствие приема лекарственных средств на будущего ребенка влияет фетотоксическое действие. Антикоагулянты воздействуют на систему кроветворения, угнетая функцию свертываемости крови. Снотворные и сильные успокоительные негативно отражаются на центральной нервной системе. Употребление этилового спирта, даже в составе лекарственных средств, в небольшом количестве и наркотических веществ тоже вызывают реакции со стороны ЦНС, могут привести к развитию церебрального паралича.

Канцерогенное действие

Канцерогенное действие заключается в способности препарата вызывать у принимающего разрушение клеток и поглощение их соседними тканями, что приводит к образованию злокачественных опухолей.

Дозы лекарственных средств

1.  Разовая – количество препарата на один прием;
2. Суточная – количество препарата, применяемое в тече­ние суток;
3.  Курсовая — количество препарата, применяемое в тече­ние курса лечения определенного заболевания (например, для лечения гипертонической болезни 1 стадии в течение 1,5-2 месяцев применяют эналаприл);
4.  Ударная (как правило, начальная разовая доза в 2 раза превышает последующие, наиболее       характерно при назначении сульфаниламидных препаратов и сердечных гликозидов);
5. Минимальная (пороговая) – доза препарата, при кото­рой начинает проявляться терапевтический (лечебный) эффект;
6. Средняя терапевтическая доза – доза лекарственного средства, которая наиболее часто применяется при лече­нии конкретного заболевания конкретным врачом в кон­кретный период времени. Например, средняя терапевти­ческая доза пенициллина в середине 70-х годов 20-го столетия составляла 100 тысяч единиц на 1 инъекцию, а в настоящее время применяют минимум 500 тысяч единиц на одну инъекцию;
7. Максимальная – доза лекарственного средства, которая проявляет терапевтическую активность, но при Назначе­нии которой, еще не проявляется токсический эффект;
8. Токсическая – доза лекарственного средства, при назна­чении которой выявляется токсический эффект.
9. Летальная доза – доза лекарственного средства, при на­значении которой наступает смертельный исход. Нахож­дение летальной дозы используется в экспериментальной фармакологии для определения токсичности препаратов. Обычно, для определения токсичности определяют ЛД – 50, доза препарата, которая вызывает гибель 50% живот­ных (мыши, крысы и др.).

Аллергия и дисбиоз

Дисбиоз, или дисбактериоз, представляет собой нарушение естественной микрофлоры слизистых оболочек, характеризующееся замещением полезных бактерий грибковыми и другими патогенными микроорганизмами. Как правило, развивается в результате лечения антибиотиками, некоторыми группами гормонов.

Аллергический ответ формируется вследствие идентификации организмом активнодействующих компонентов как антигенов. Различают 4 типа аллергического ответа:

• немедленный (спустя несколько часов);
• цитотоксический;
• замедленный;
• иммунокомплексный.

При развитии аллергических реакций не имеет особого значения доза, частота употребления фармпрепарата. Выраженность аллергических проявлений зависит от индивидуальных особенностей организма. Признаками могут быть и кожная сыпь, и анафилактический шок.

Лекарственные средства дозируются:

• В весовых ед. (г, мг, мкг на 1 кг; на 1 м.кв );
• В объемных ед. (мл, капли и др.);

Концентрация – количество ЛC в определенном объеме.

Например, 5 и 40% растворы глюкозы оказывают разный эф­фект на организм. 5% раствор глюкозы – физиологический раствор; 40% раствор глюкозы – гипертонический, оказывает выраженный диуретический эффект.

В настоящее время есть несколько способов расчета доз для пациентов, особенно детей:

1. По массе тела; исходно считают, что средняя терапевтиче­ская доза рассчитана на человека с весом в 70 кг. Зная вес ребенка можно рассчитать его разовую или курсовую до­зу. Например: разовая средняя терапевтическая доза ноотропила в среднем составляет для взрослого человека 700мг. Зная, что масса ребенка 10кг рассчитываем его ра­зовую дозу, составляя пропорцию: На 70кг массы тела взрослого человека назначается 700мг препарата, а на 10 кг массы тела ребенка получается 100мг.
2. По возрасту: считается, что средняя доза препарата назна­чается для человека в возрасте 24 года. Зная возраст ре­бенка можно рассчитать его дозу. Например: человеку в

возрасте 24 года назначают аспирин в дозе 500мг, а ребен­ку в возрасте 12 лет рекомендуется назначить 250мг.

1. В литературе описан расчет доз, который широко приме­няется в педиатрической практике таких стран как Англия и Франция:

Если ВЕС РЕБЕНКА меньше 30 кг:

ДОЗА = (МАССА X 2)% ДОЗЫ ВЗРОСЛОГО;

Например: масса ребенка 25кг, тогда доза препарата соста­вит 50% дозы взрослого.

Если вес ребенка больше 30кг:

ДОЗА = (МАССА + 30)% ДОЗЫ ВЗРОСЛОГО.

Например: масса ребенка 50кг, тогда доза составит 80% взрослого человека. В случае, если вес ребенка превышает 70 кг, назначают дозу лекарственного средства, которая ре­комендуется для взрослых.

При повторном введении лекарственных средств могут наблюдаться:

1. УВЕЛИЧЕНИЕ ЭФФЕКТА (кумуляция);
2. УМЕНЬШЕНИЕ ЭФФЕКТА (привыкание);
3. ЭФФЕКТ НЕ ИЗМЕНЯЕТСЯ.

КУМУЛЯЦИЯ – накопление (увеличение) ЭФФЕКТА препарата ПРИ ПОВТОРНОМ ПРИМЕНЕНИИ.

Кумуляция может быть:

• МАТЕРИАЛЬНАЯ
• ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ

1) Материальная кумуляция – это накопление в организме лекарственных средств; типично для длительно действующих препаратов (кордарон, дигоксин и др.), и может быть причи­ной отрицательных токсических эффектов при кумуляции. Для уменьшения отрицательного действия препарата постепенно уменьшают дозу или увеличивают интервалы между приемами лекарственных средств.

2) Функциональная кумуляция – накапливается эффект, а не вещество. Функциональная кумуляция наиболее характерна для этилового спирта при хроническом алкоголизме и для некоторых антидепрессантов .

толерантность, резистентность развивается при длительном применении лекарственных средств (промедол, фенобарбитал, нафтизин, галазолин и др.).

Привыкание может быть связано:

1. С уменьшением всасывания лекарственных средств;
2. Увеличением метаболизма;
3. Повышением интенсивности выведения;
4.  Снижением чувствительности рецепторных образований;
5. Уменьшением плотности рецепторов в тканях.

Перекрестное привыкание к препаратам, взаимодействующим с одними и теми же рецепторами (субстратами). На­пример, возникновение устойчивости микроорганизмов при применении пенициллинов и цефалоспоринов.

Литература

1. Donald R.A. Uges TIAFT Bulletin of the international Association of Forensic Toxicologist, VOLUME 26 number 1 SUPPLEMENT. 1996.
2. Winek C.L. Drug and chemical blood-level data 1994 in Winek»s Toxicological Annual, 1994.
3. Donald R.A. Uges, Response to Compilation of Therapeutic Drug Levels, Letter to the Editor, TIAFT Bulletin 1996, 26(1):18-19.
4. Jones G. to Compilations of Therapeutic Drug Levels, Letter to the Editor, TIAFT Bulletin 1995; 25 (4) : 15-18.

Перевод на русский язык осуществлен Р.Р.Красновой (Республиканский центр судебно-медицинской экспертизы МЗ и МП РФ, директор проф. Томилин).

Подготовлено к печати Липецким областным бюро судебно-медицинской экспертизы, начальник Флейшер М.Р.

Что такое лекарственная зависимость?

На организм человека постоянно приходится большая нагрузка. Он должен
активно защищаться от возбудителей различных заболеваний (инфекций,
болезнетворных бактерий и т.п.), преодолевать тяжелые психические и
физические нагрузки и многое другое. Если организм сам не в состоянии
справиться с возникшей проблемой, ему могут помочь лекарства. Однако
каждое лекарство вызывает нежелательное побочное действие, которое может
быть достаточно тяжелым. Это зависит от характера лекарственного
воздействия и от физического состояния человека в момент приема
лекарства. Крайне тяжелое побочное действие многих лекарств
-лекарственная зависимость. При длительном приеме лекарств
организм человека может к ним привыкнуть, тогда для достижения
желаемого эффекта потребуется увеличить дозу лекарства. Со временем
развивается болезненное влечение к определенному лекарственному
средству, возникает психическая, а позже и физическая зависимость.

Меры предосторожности

Чтобы избежать вреда от средств, обладающих токсичным влиянием на организм, следует принимать любые медикаменты согласно инструкции, после предварительной консультации со специалистом. Прежде чем врач назначит то или иное лекарство, необходимо поставить его в известность о наличии склонности к аллергическим проявлениям, индивидуальной непереносимости определенных веществ.

При медикаментозном лечении нужно строго придерживаться рекомендуемой дозировки, терапевтической схемы с целью предотвращения нежелательных эффектов от приема химического вещества

Особую осторожность стоит проявлять беременным, людям преклонного возраста

Практически любое медикаментозное лечение сопровождается развитием нежелательных эффектов токсического характера, связанных с реакцией организма на поступление определенных химических веществ. Повышает риск негативного воздействия передозировка и нарушение инструкции по применению. Чтобы минимизировать вред, следует использовать лекарства только по назначению, а сильнодействующие, специфические средства — только под врачебным наблюдением.

Пороговая доза

Пороговая доза — наименьшее количество яда, вызывающее в организме незначительные изменения, при которых еще не наступает видимых и ощущаемых нарушений здоровья.
 

Пороговая доза — это доза пестицида, вызывающая незначительные ( обычно обратимые) изменения в жизнедеятельности организма.
 

Пороговая доза, или концентрация — это наименьшее количество вещества, способное оказать обнаруживаемое действие на какую-либо систему организма животного. Определяют эту дозу обычно с помощью биохимических и физиологических методов.
 

Пороговая доза — количество вещества, вызывающее начальные признаки поражения организма с определенной вероятностью или, что то же самое, начальные признаки поражения у определенного процента людей или животных.
 

Пороговая доза при ингаляции 2 мг на человека, средняя выводящая из строя концентрация 0 11 мг / л при экспозиции 1 мин.
 

Пороговая доза, вызвавшая функциональный сдвиг в ЦНС и легкое повышение температуры тела, 1 г / кг. После введения 33 пороговых доз у крыс отмечены отставание прироста массы тела, нарушения функции печени и почек.
 

Пороговая доза СиО по влиянию на массу тела, содержание SH-групп в крови и изменению весовых коэффициентов внутренних органов составляет 45 4 мг / кг при внутрибрюшинном введении мышам.
 

Пороговая доза, изменяющая состояние центральной нервной системы при однократном введении в желудок, 6 г / кг

Пороговая доза для кроликов при в / ж введении на протяжении 5 мес.
 

Пороговая доза ( лучевого поражения) — минимальная доза, вызывающая данный биологический эффект.
 

Однократная пороговая доза, сопровождающаяся изменением потребления кислорода, реакции на раздражение углекислым газом и некоторыми другими патологическими явлениями, близка к 30 мр.
 

Пороговой дозой нитрит-иона, вызывающей достоверное повышение концентрации метгемоглобина в крови людей, является примерно 0 05 мг / кг массы тела. Среднее содержание метгемоглобина в крови нормальной популяции людей — 2 %, при 8 — 10 % может отмечаться бессимптомный цианоз, при 30 % и более — симптомы острой интоксикации ( одышка, тахикардия, цианоз, слабость, головная боль), а при 50 % и более возникает опасность для жизни. Токсичность нитритов зависит как от дозы, так и от способности организма с помощью метгемоглобинредуктазы восстанавливать метгемоглобин в гемоглобин. Чем меньше возраст грудных детей, тем тяжелее протекает нитритная интоксикация, так как у них частично или полностью отсутствует в эритроцитах метгемоглобинредуктаза. Кроме того, эмбриональный гемоглобин быстрее окисляется нитритами. Скорость окисления гемоглобина, вплоть до периода половой зрелости, постепенно уменьшается, а затем резко снижается.
 

Различают летальные, сублетальные и пороговые дозы пестицида.
 

Значение пороговой дозы заметно варьируется в зависимости от типа катализатора и составляет от десятков Дж / кг до единиц МДж / кг. Дозы облучения, при которых достигаются максимальные радиационно-каталити-ческие эффекты, также лежат в широком диапазоне ( от сотен Дж / кг до единиц МДж / кг) и зависят от условий проведения процесса.
 

Определение пороговых доз промышленных ядов при перорально.
 

Аллергия и дисбиоз

Дисбиоз

Нарушение состава естественной микрофлоры – тоже проявление токсического действия. Дисбактериоз (дисбиоз) – это недостаток полезных бактерий в кишечнике, ротовой полости и влагалище, который замещается патогенными и грибковыми организмами. Такое явление – следствие приема антибиотиков и некоторых гормональных препаратов.

Токсическое действие вследствие дисбиоза проявляется в следующих реакциях:

Для предотвращения таких реакций прием антибиотиков комбинируют с противогрибковыми средствами (нистатин, пимафуцин) пробиотиками и пребиотиками (бифидумбактерин, лацидофил и др.).

Аллергия

Аллергические реакции вследствие токсического действия возникают на фоне восприятия составляющих ЛВ как антигенов. Дозировка в этом случае роли не играет и тяжесть проявления побочных эффектов разная: это могут быть и кожные высыпания, и анафилаксия.

Выделяют четыре типа аллергических реакций:

1. Немедленный. Развивается в течение нескольких часов после приема токсичного препарата. Дозировка при этом может быть минимальной. Иммуноглобулины Е вступают в реакцию с антигенами, что приводит к выделению гистамина. Проявления токсического действия могут быть самыми разными: кожный зуд, отеки, высыпания, насморк, слезоточивость, отек горла и анафилаксия. Спровоцировать немедленную реакцию могут антибиотики ряда пенициллиновых.
2. Цитотоксический. Неспецифическая реакция клеток, вызываемая выработкой антител IgG и IgM к детерминантам. Аллергенами являются собственные ткани, видоизмененные под действием ЛВ. Гематологические заболевания вследствие такого воздействия способны вызвать гипотензивные средства, сульфаниламиды, антибиотики.
3. Иммунокомплексный. Это результат совместного действия аллергена с IgM, IgE и IgG. У пострадавшего возникает аллергический альвеолит и сывороточная болезнь, симптоматика которой проявляется зудом, крапивницей, лихорадочным состоянием. Такой эффект может наблюдаться после приема пенициллиновых и сульфаниламида.
4. Замедленный. Это кожные проявления, возникающие после попадания лекарства в виде крема, мази, эмульсии или суспензии на кожу. Кроме того, замедленное проявление аллергии может быть результатом пересадки органа или ревматизма. В этом случае ранняя фаза отсутствует, сразу наступает реакция иммунной системы, обусловленная лимфоцитами и микрофагами.

Токсическое действие лекарственных средств чаще всего имеет место именно при передозировке. Индивидуальная реакция на используемые в медицинской практике препараты возникает реже, а аллергию обычно провоцируют парацетамол и пенициллин. Предугадать, какой ответ последует на прием того или иного препарата, невозможно. Однако такие ЛВ, как антибиотики, транквилизаторы и гормоны, должны приниматься строго под наблюдением врача, дабы не запустить необратимый процесс и не навредить своему здоровью.

Причины возникновения

Проявлению осложнений, вызванных приемом лекарств, могут послужить следующие причины:

• физико-химический состав препарата;
• старческий или детский возраст принимающего;
• образование продуктов распада токсических веществ, отравляющих организм;
• слабое общее состояние больного;
• превышение дозировки или неправильный прием препарата;
• комбинирование несовместимых по фармакологическим свойствам лекарств;
• индивидуальная непереносимость одной из составляющих препарата, дисбиоз или аллергия;
• прием запрещенных лекарств во время беременности и кормления грудью.

Токсическое действие лекарств, как правило, распространяется избирательно, действуя на отдельные органы и ткани организма. Однако острая его фаза может спровоцировать запуск необратимых процессов в нескольких системах одновременно.